Сегодня о беременности многие мамочки знают ни в пример больше, чем знали наши родители. Поэтому многие женщины во время беременности переживают по поводу состояния своего здоровья, и очень сильно волнуются, если врач говорит о состоянии такого важного при беременности органа, как плацента. Этот орган выполняет важнейшие функции, и без него невозможно вынашивание беременности в принципе.

Отклонения в строении или функционировании плаценты могут грозить осложнениями для матери или плода, и нужно своевременно предпринимать определенные меры, чтобы все исправить. Но что же может произойти с плацентой, и чем это может быть опасно? Давайте вместе разбираться.

Что такое плацента?

Сам термин «плацента» происходит из греческого языка и переводится простым словом «лепешка». Действительно, по внешнему виду плацента напоминает большую и объемную лепешку с отходящим от нее «хвостиком» в виде пуповины. Но эта лепешка имеет крайне важное значение для каждой женщины, вынашивающей малыша, именно за счет существования плаценты возможно выносить и нормально родить ребенка.

По строению плацента, или, как по-другому ее могут называть в литературе, «детское место», является сложным органом. Начало ее формирования приходится на момент имплантации зародыша в стенку матки (с момента прикрепления зародыша к одной из стенок матки).

Как устроена плацента?

Основной частью плаценты являются особые ворсины, которые разветвляются в ней и формируются с начала беременности, напоминая ветви многовековых деревьев. Внутри ворсин циркулирует кровь малыша, а наружи ворсины активно омываются поступающей от матери кровью. То есть плацента сочетает в себе сразу две системы кровообращения - материнскую со стороны матки, и плодовую, со стороны околоплодных оболочек и малыша. Согласно этому различаются и стороны плаценты - гладкая, покрытая оболочками, с отходящей пуповиной - со стороны плода, и неровная дольчатая - со стороны матери.

Что такое плацентарный барьер?

Именно в области ворсин происходит активный и постоянный обмен веществами между малышом и его мамой. Из материнской крови к плоду поступает кислород и все необходимые питательные вещества для роста и развития, а малыш отдает матери продукты обмена веществ и углекислый газ, которые мама выводит из организма за двоих. И самое важное в том, что кровь матери и плода ни в какой части плаценты не смешивается. Две сосудистые системы - плода и матери - разделены уникальной мембраной, которая способна избирательно пропускать одни вещества, и задерживать другие, вредные вещества. Эта мембрана называется плацентарным барьером.

Постепенно формируясь и развиваясь вместе с плодом, плацента начинает полноценно функционировать примерно к двенадцати неделям беременности. Плацентой задерживается проникающие в материнскую кровь бактерии и вирусы, особые материнские антитела, которые могут вырабатываться при наличии резус-конфликта, но при этом плацента легко пропускает необходимые ребенку питательные вещества и кислород. Плацентарный барьер имеет свойство особой избирательности, разные вещества, поступающие с разных сторон плацентарного барьера, в разной степени проникают сквозь мембрану. Так, многие минералы от матери активно проникают к плоду, а вот от плода к матери практически не проникают. И также многие токсичные вещества от малыша активно проникают к матери, а от нее назад - практически не проходят.

Гормональная функция плаценты

Помимо выделительной функции, осуществления дыхания плода (так как плацента временно заменяет малышу легкие), и многих других функций, у плаценты имеется еще одна функция, важная для беременности в целом - гормональная. Плацента с началом своего полноценного функционирования, может вырабатывать до 15 различных гормонов, которые выполняют различные функции во время вынашивания малыша. Самыми первыми из них являются половые функции, которые помогают в сохранении и пролонгировании беременности. Поэтому гинекологи при угрозе прерывания беременности в раннем сроке всегда ждут 12-14 недель, помогая в ранние недели беременности гормонами извне (дюфастон или утрожестан). Затем плацента начинает активно работать и угроза пропадает.

Функции плаценты настолько велики, что в начальных этапах плацента растет и развивается даже скорее, чем растет ваш малыш. И это неспроста, плод к сроку 12 недель весит около 5 граммов, а плацента составляет до 30 граммов, к концу же беременности, на момент родов размеры плаценты будут составлять около 15-18 см, а толщину имеет до 3 см, при весе около 500-600 граммов.

Пуповина

Плацента со стороны плода соединена с малышом особым прочным канатиком - пуповиной, внутри которой проходят две артерии и одна вена. Пуповина может прикрепляться к плаценте несколькими способами. Первым и самым распространенным является центральное прикрепление пуповины, но может также встречаться боковое или краевое крепление пуповины. От способа крепления функции пуповины никак не страдают. Совсем редким вариантом прикрепления пуповины может быть крепление не к самой плаценте, а к ее плодным оболочкам, и такой тип прикрепления называют оболочечным.

Проблемы с плацентой

Чаще всего система плаценты и пуповины работает слаженно и снабжает малыша кислородом и питанием. Но иногда в плаценте могут возникать сбои из-за воздействия различных факторов - внешних или внутренних. Случаются разного рода нарушения в развитии или проблемы с функционированием плаценты. Такие изменения плаценты не проходят для матери и плода незамеченными, зачастую проблемы с плацентой могут иметь тяжелые последствия. Мы с вами поговорим об основных отклонениях в развитии и функционировании плаценты и способах их выявления и лечения.

Гипоплазия плаценты

Уменьшение размеров или утоньшение плаценты на медицинском языке носит название «гипоплазия плаценты». Этого диагноза не стоит пугаться, т.к. он встречается достаточно часто. На плод влияет только существенное уменьшение диаметра и толщины плаценты.

Существенно уменьшенная плацента, маленькое детское место, встречается нечасто. Такой диагноз ставится, если уменьшение размеров существенно по сравнению с нижней границей нормы для размера плаценты в данном сроке беременности. Причины этого вида патологии пока не выяснены, но по данным статистики, обычно маленькая плацента сопряжена с развитием тяжелых генетических отклонений у плода.

Хотелось бы сразу сделать оговорку, что диагноз «гипоплазия плаценты» не ставится по данным одного УЗИ, он может быть выставлен только в результате длительного наблюдения за беременной. Кроме того, всегда стоит помнить и о том, что могут существовать индивидуальные отклонения размеров плаценты от стандартных, общепринятых нормальных величин, которые не будут считаться патологией для каждой конкретной беременной женщины в каждую ее беременность. Так, для маленькой и субтильной женщины плацента по размерам должна быть меньше, чем для крупной и рослой. Кроме того, нет стопроцентного доказательства зависимости гипоплазии плаценты и наличия генетических нарушений у плода. Но при постановке диагноза «гипоплазия плаценты», родителям будет рекомендовано прохождение медико-генетического консультирования.

В течение беременности может происходить вторичное уменьшение плаценты по размерам, которое может быть связано с воздействием различных неблагоприятных факторов во время вынашивания малыша. Это могут быть хронические стрессы или голодание, употребление алкоголя или курение, наркомания. Также причинами недоразвития плаценты во время беременности могут стать гипертония у матери, резкое обострение хронической патологии, или развитие во время беременности некоторых острых инфекций. Но на первых местах при недоразвитии плаценты стоит гестоз с развитием сильных отеков, повышенным давлением и появлением белка в моче.

Случаются изменения в толщине плаценты. Истонченной считается плацента, которая имеет недостаточную массу при вполне нормальных для ее сроков размерах. Зачастую такие тонкие плаценты встречаются при врожденных пороках плода, и дети рождаются с проявлениями , что дает серьезные проблемы со здоровьем новорожденного. Но в отличие от первично гипоплазированной плаценты такие дети не ассоциируются с рисками развития слабоумия.

Иногда образуется пленчатая плацента - она очень широкая и очень тонкая, имеет размеры до 40 см в диаметре, практически в два раза больше, чем в норме. Обычно причиной развития подобной проблемы является хронический воспалительный процесс в эндометрии, что приводит к дистрофии (истощению) эндометрия.

Гиперплазия плаценты

В противоположность этому случается вариант очень большой, гигантской плаценты, которая обычно возникает в случае тяжелого течения диабета беременных. Увеличение (гиперплазия) плаценты встречается также при таких заболеваниях беременных женщин, как токсоплазмоз или сифилис, но бывает это нечасто. Увеличение размеров плаценты может быть результатом патологии почек у будущего малыша, при наличии , когда эритроциты плода с резус-белком начинают атаковать антитела матери. Плацента может значительно увеличиваться в случае тромбоза ее сосудов, если один из сосудиков будет закупорен, а также при патологических разрастаниях мелких сосудов внутри ворсинок.

Увеличение толщины плаценты больше нормы может связано с ее преждевременным старением. Утолщение плаценты также вызывается такими патологиями, как резус-конфликт, водянка плода, сахарный диабет беременной, гестоз, перенесенные в период беременности вирусные или инфекционные заболевания, отслойка плаценты. Утолщение плаценты является нормой при многоплодной беременности.

В первом и втором триместрах увеличение плаценты обычно говорит о перенесенном вирусном заболевании (или скрытом носительстве вируса). В этом случае плацента разрастается, чтобы предотвратить заболевание плода.

Быстрый рост плаценты приводит к ее преждевременному созреванию, и следовательно, старению. Структура плаценты становится дольчатой, на ее поверхности образуются кальцификаты, и плацента постепенно перестает обеспечивать плод необходимым количеством кислорода и питательных веществ. Страдает и гормональная функция плаценты, что приводит к преждевременным родам.

Лечение гиперплазии плаценты обычно состоит в тщательном наблюдении за состоянием плода.

Чем опасно изменение размеров плаценты?

Почему врачи так беспокоятся о значительном изменении плаценты в размерах? Обычно в случае изменения размеров плаценты может развиваться и функциональная недостаточность в работе плаценты, то есть будет формироваться так называемая фето-плацентарная недостаточность (ФПН), проблемы с поставкой кислорода и питания к плоду. Наличие ФПН может означать, что плацента не может полноценно справляться с возложенными на нее задачами, и ребенок испытывает хронический дефицит кислорода и поставки питательных веществ для роста. При этом проблемы могут нарастать снежным комом, организм ребенка будет страдать от недостатка питательных веществ, как результат - начнет отставать в развитии и будет формироваться ЗВУР (задержка внутриутробного развития у плода) или синдром задержки роста плода (СЗРП).

Чтобы подобного не происходило, лучше всего заранее заниматься профилактикой подобных состояний, лечением хронической патологии еще до наступления беременности, чтобы не случилось обострений во время вынашивания. В период беременности важно контролировать артериальное давление, уровень глюкозы крови и максимально оградить беременную от любых инфекционных заболеваний. Также необходимо полноценное питание с достаточным количеством белков и витаминов.

При постановке диагноза «гипоплазия плаценты» или «гиперплазия плаценты» требуется в первую очередь тщательное наблюдение за течением беременности и состоянием плода. Вылечить или исправить плаценту нельзя, но существует ряд препаратов, назначаемых врачом с целью помочь плаценте осуществлять свои функции.

В лечении формирующейся фето-плацентарной недостаточности применяют особые препараты - трентал, актовегин или курантил, которые способны улучшать кровообращение в системе плаценты как со стороны матери, так и плода. Кроме этих лекарств могут быть назначены внутривенные инфузии препаратов - реополиглюкина с глюкозой и аскорбиновой кислотой, солевыми растворами. Развитие ФПН может иметь разную степень тяжести и при ней нельзя заниматься самолечением, это может привести к потере ребенка. Поэтому необходимо соблюдать все назначения акушера-гинеколога.

Изменения в строении плаценты

Нормальная плацента имеет дольчатое строение, она разделена примерно на 15-20 долек равного размера и объема. Каждая из долек формируется из ворсин и особой ткани, которая находится между ними, а сами дольки отделены друг от друга перегородками, однако, не полными. Если происходят изменения в формировании плаценты, могут возникать новые варианты строения долек. Так, плацента может быть двухдольной, состоящей из двух равных частей, которые связаны межу собой особой плацентарной тканью, может формироваться также двойная или тройная плацента, к одной из частей будет присоединена пуповина. Также у обычной плаценты может быть сформирована небольшая добавочная долька. Еще реже может возникать так называемая «окончатая» плацента, у которой есть участки, покрытые оболочкой и напоминающие окошки.

Причин для подобных отклонений в строении плаценты может быть множество. Чаще всего это генетически заложенное строение, либо следствие проблем со слизистой матки. Профилактикой подобных проблем с плацентой может быть активное лечение воспалительных процессов в полости матки еще до беременности, в период планирования. Хотя отклонения в строении плаценты не столь сильно влияют на ребенка при беременности, и практически никогда не влияют на его развитие. А вот в родах такая плацента может причинить много хлопот врачам - такая плацента может очень трудно отделяться от стенки матки после рождения крохи. В некоторых случаях отделение плаценты требует ручного контроля матки под наркозом. Лечения аномального строения плаценты при беременности не требуется, но вот в родах нужно обязательно напомнить об этом врачу, чтобы все части плаценты были рождены, и не осталось кусочков плаценты в матке. Это опасно кровотечениями и инфекцией.

Степень зрелости плаценты

Плацента в процессе своего существования проходит четыре последовательных стадии созревания:

Степень зрелости плаценты 0 - в норме длится до 27-30 недели. Иногда на данных сроках беременности отмечается 1 степень зрелости плаценты, что может быть вызвано курением или употреблением алкоголя во время беременности, а также перенесенной инфекцией.

Степень зрелости плаценты 1 - с 30 по 34 неделю беременности. В этот период плацента перестает расти, ее ткани утолщаются. Это ответственный период, когда любые отклонения могут представлять опасность для здоровья плода.

Степень зрелости плаценты 2 - длится с 34 по 39 неделю беременности. Это стабильный период, когда некоторое опережение зрелости плаценты не должно вызывать опасений.

Степень зрелости плаценты 3 - в норме может диагностироваться, начиная с 37 недели беременности. Это стадия естественного старения плаценты, но если она сочетается с гипоксией плода, то врач может рекомендовать провести кесарево сечение.

Нарушения в созревании плаценты

Для каждой стадии формирования плаценты существуют нормальные сроки в неделях беременности. Слишком быстрое, либо замедленное прохождение плацентой определенных стадий является отклонением. Процесс преждевременного (ускоренного) созревания плаценты бывает равномерным и неравномерным. Обычно с равномерным преждевременным старением плаценты сталкиваются будущие мамы с дефицитом веса. Поэтому, важно помнить о том, что беременность - это не время для соблюдения различных диет, поскольку их последствиями могут стать преждевременные роды и рождение слабенького малыша. Неравномерно созревать плацента будет при проблемах с кровообращением в некоторых своих зонах. Обычно такие осложнения возникают у женщин с лишним весом, при длительном позднем токсикозе беременности. Неравномерное созревание плаценты чаще возникает при повторных беременностях.

Лечение, как и при фето-плацентарной недостаточности, направлено на улучшение кровообращения и обмена веществ в плаценте. Для профилактики преждевременного старения плаценты необходимо проводить мероприятия по предупреждению патологий и гестозов.

А вот задержки в созревании плаценты возникают намного реже, и наиболее распространенными причинами этого могут являться наличие сахарного диабета у беременной, употребление алкоголя и курение. Поэтому, стоит отказаться от вредных привычек во время вынашивания малыша.

Кальцинаты плаценты

Нормальная плацента имеет губчатое строение, но к концу беременности некоторые ее зоны могут каменеть, такие участки называются петрификатами или кальцинатами плаценты. Отвердевшие участки плаценты не способны выполнять свои функции, но обычно оставшиеся части плаценты отлично справляются с возложенной на них задачей. Как правило, кальцинаты возникают при преждевременном старении плаценты или перенашивании беременности. Врач будет в таких случаях подробно следить за беременной, чтобы исключать развитие гипоксии плода. Но обычно такая плацента вполне нормально функционирует.

Низкое прикрепление и предлежание плаценты

В идеале плацента должна располагаться в верхней части матки. Но существует ряд факторов, которые препятствуют нормальному расположению плаценты в полости матки. Это могут быть миомы матки, опухоли стенки матки, пороки ее развития, множество беременностей в прошлом, воспалительные процессы в матке или аборты.

Требует более внимательного наблюдения. Обычно в течение беременности она имеет тенденцию подниматься. В этом случае препятствий для естественных родов не будет. Но случается, что край плаценты, ее часть или целиком вся плацента перекрывает внутренний зев матки. При частичном или полном перекрытии плацентой зева матки естественные роды невозможны. Обычно при аномальном расположении плаценты проводят кесарево сечение. Такие неправильные положения плаценты называют неполным и полным предлежанием плаценты.

На протяжении беременности у женщины с могут возникать кровотечения из половых путей, что приводит к возникновению анемии, гипоксии плода. Наиболее опасна частичная или полная отслойка плаценты, которая ведет к гибели плода и угрозе для жизни матери. , в том числе и сексуальный, нельзя заниматься физическими упражнениями, купаться в бассейне, много гулять и работать.

Что такое отслойка плаценты?

Что же такое преждевременная отслойка плаценты? Это состояние, когда плацента (нормально или аномально расположенная) покидает место своего крепления ранее положенного ей срока, то есть . При отслойке плаценты для спасения жизни матери и плода необходима экстренная операция кесарева сечения. Если плацента отслоилась на незначительных участках, то врачи пытаются остановить этот процесс, сохраняя беременность. Но даже при незначительной отслойке плаценты и небольшом кровотечении опасность повторных эпизодов отслойки сохраняется вплоть до родов, и женщину тщательно наблюдают.

Причинами отслойки плаценты могут стать травмы или удары в живот, наличие хронических патологий у женщины, что приводит к проблемам с кровообращением, дефектам в формировании плаценты. Преждевременную отслойку плаценты могут вызвать осложнения во время беременности - чаще всего гестозы с повышением давления, белком в моче и отеками, при которых страдают все органы и системы матери и плода. Важно помнить, что преждевременная отслойка плаценты - это опаснейшее осложнение беременности!

Отслойка плаценты
Рис. 1 - полное предлежание плаценты;
Рис. 2 - краевое предлежание плаценты;
Рис. 3 - частичное предлежание плаценты
1 - цервикальный канал; 2 - плацента; 3 - пуповина; 4 - плодный пузырь

Плотное прикрепление и приращение плаценты

Порой возникают аномалии не только места, но и способа прикрепления плаценты к стенке матки. Очень опасной и серьезной патологией является приращение плаценты, при котором ворсинки плаценты крепятся не только к эндометрию (внутреннему слою матки, который в родах отслаивается), но и прорастают вглубь тканей матки, в ее мышечный слой.

Выделяют три степени тяжести приращения плаценты, в зависимости от глубины прорастания ворсинок. При самой тяжелой, третьей степени, ворсины прорастают матку на всю ее толщину и могут приводить даже к разрыву матки. Причиной приращения плаценты становится неполноценность эндометрия из-за врожденных дефектов матки или приобретенных проблем.

Основными факторами риска приращения плаценты являются частые аборты, кесаревы сечения, миомы, а также внутриматочные инфекции, пороки развития матки. Определенную роль может играть и низкая плацентация, так как в области нижних сегментов прорастание ворсин в более глубокие слои матки более вероятно.

При истинном приращении плаценты в подавляющем большинстве случаев требуется удаление матки с приросшей плацентой.

Более легкий случай - плотное прикрепление плаценты, от приращения отличающейся глубиной проникновения ворсинок. Плотное прикрепление случается при низком расположении плаценты или ее предлежании. Основной сложностью при таком прикреплении плаценты является задержка в ее рождении или полная невозможность самостоятельного отхождения последа в третий период родов. При плотном прикреплении прибегают к ручному отделению плаценты под наркозом.

Болезни плаценты

Плацента, как любой орган, может болеть. Она может подвергаться инфицирванию, в ней могут развиваться инфаркты (участки, лишенные кровообращения), внутри сосудов плаценты могут образовываться тромбы, и сама плацента может подвергаться даже опухолевым перерождениям. Но такое, к счастью, бывает нечасто.

Инфекционное поражение тканей плаценты (плацентит), вызывается различными микробами, которые могут проникать в плаценту различными способами. Так, они могут быть принесены с током крови, проникнуть из маточных труб, восходящим путем из влагалища, либо из полости матки. Процесс воспаления может быть распространен на всю толщу плаценты или протекать в отдельных ее участках. При этом лечение должно быть специфическим, и зависит оно от вида возбудителя. Из всех возможных препаратов будет выбран тот, который допустим у беременных в данном сроке. А с целью профилактики до беременности необходимо проводить полноценную терапию хронических инфекций, особенно в области половых путей.

Инфаркт плаценты обычно развивается, как и любой другой, в результате длительной ишемии (спазм сосудов плаценты), и тогда участки плаценты, которые получают кровь от этих сосудов, в результате дефицита кислорода погибают. Обычно инфаркты в плаценте возникают в результате тяжелого протекания гестоза или при развитии гипертонической болезни беременной. Плацентит и инфаркт плаценты могут вызывать ФПН и проблемы с развитием плода.

Иногда в результате воспаления или повреждения сосудистой стенки, при нарушении вязкости крови или при резких движениях плода внутри плаценты образуются тромбы. Но мелкие тромбы никак не влияют на течение беременности.

ПЛАЦЕНТАРНЫЙ БАРЬЕР

плацента́рный барье́р , гистогематический барьер, регулирующий проникновение различных веществ из крови матери в кровь плода и обратно. Функции П. б. направлены на защиту внутренней среды плода от проникновения веществ, циркулирующих в крови матери, не имеющих для плода энергетического и пластического значения, а также на защиту внутренних среды матери от проникновения из крови плода веществ, нарушающих её . П. б. состоит из эпителия трофобласта, синцития, покрывающего ворсинки хориона плаценты, соединительной ткани ворсинок и эндотелия их капилляров. В терминальных ворсинках многие капилляры расположены сразу под синцитием, и П. б. при этом состоят из 2 одноклеточных мембран. Установлено, что в кровь плода из организма матери в основном могут поступать вещества, имеющие молекулярную массу ниже 350. Имеются данные и о прохождении через П. б. высокомолекулярных веществ, антител, антигенов, а также вирусов, бактерий, гельминтов. Проникновение высокомолекулярных веществ, антигенов, бактерий наблюдается при патологии беременности, так как функция П. б. нарушается. П. б. является избирательно проницаемым и по отношению к веществам с молекулярной массой ниже 350. Так, через П. б. не могут проникнуть ацетилхолин, гистамин, адреналин. Функция П. б. при этом осуществляется с помощью специальных ферментов, разрушающих эти вещества. При патологии беременности многие лекарственные вещества, а также продукты нарушенного метаболизма проникают в кровь плода и оказывают на него повреждающее действие. См. также .

Ветеринарный энциклопедический словарь. - М.: "Советская Энциклопедия" . Главный редактор В.П. Шишков . 1981 .

Смотреть что такое "ПЛАЦЕНТАРНЫЙ БАРЬЕР" в других словарях:

плацентарный барьер - ЭМБРИОЛОГИЯ ЖИВОТНЫХ ПЛАЦЕНТАРНЫЙ БАРЬЕР – гистогематический барьер, регулирующий проникновение различных веществ из крови матери в кровь плода и обратно. Состоит из эпителия трофобласта, синцития, покрывающего ворсинки хориона плаценты,… …

плацентарный барьер - совокупность морфологических и функциональных особенностей плаценты, обусловливающих ее способность избирательно пропускать вещества из крови матери к плоду и в обратном направлении … Большой медицинский словарь

Плацентарный барьер - – совокупность морфо функциональ ных особенностей плаценты, обеспечивающая способность избирательно пропускать одни вещества из крови матери к плоду, подвергать их биологической обработке и задерживать их от плода к матери … Словарь терминов по физиологии сельскохозяйственных животных

барьер плацетарный - ЭМБРИОЛОГИЯ ЖИВОТНЫХ БАРЬЕР ПЛАЦЕТАРНЫЙ – барьер между матерью и плодом состоящий из трофобласта, подстилающей его базальной пластинки, соединительной ткани, лежащей между трофобластом и кровеносным сосудом плода, базальной пластинки, окружающей… … Общая эмбриология: Терминологический словарь

БАРЬЕР ПЛАЦЕНТАРНЫЙ - совокупность особенностей строения плаценты, препятствующих (или уменьшающих) попаданию токсических веществ и инфекции из крови матери в кровь плода. См. также Плацента … Энциклопедический словарь по психологии и педагогике

БАРЬЕРНАЯ ФУНКЦИЯ - БАРЬЕРНАЯ ФУНКЦИЯ. Барьерами являются приспособления, ограждающие организм или его отдельные органы от окружающей среды и делающие его, таким образом, до известной степени независимым от происходящих в ней перемен. Различают двоякого рода… … Большая медицинская энциклопедия

Фармакотерапия - I Фармакотерапия (греч. pharmakon лекарство + therapeia лечение) лечение больного (болезней) лекарственными средствами. В традиционном понимании Ф. один из основных методов консервативного лечения (Лечение). Современная Ф. представляет собой… … Медицинская энциклопедия

Транспорт лекарственных средств через плаценту - сложная и малоисследованная проблема. Плацентарный барьер в функциональном отношении сходен с гематоликворным. Однако избирательная способность гематоликворного барьера осуществляется в направлении кровь-спинномозговая жидкость, а плацентарный барьер регулирует переход веществ из крови матери к плоду и в обратном направлении.

Плацентарный барьер существенно отличается от других гисто-гематических барьеров тем, что участвует в обмене веществами двух организмов, обладающих значительной самостоятельностью. Поэтому плацентарный барьер не относится к типичным гисто- гематическим барьерам, однако осуществляет важную роль в защите развивающегося плода.

Морфологическими структурами плацентарного барьера являются эпителиальный покров хорионических ворсин и эндотелий капилляров, располагающихся в них. Синцитиотрофобласт и цитотрофобласт обладают высокой активностью в отношении всасывания и ферментативной активности. Такие свойства указанных слоев плаценты в значительной мере определяют возможность проникновения веществ. Существенную роль в этом процессе играет активность ядер, митохондрий, эндоплазматической сети и других ультраструктур клеток плаценты. Защитная функция плаценты ограничена определенными пределами. Так, переход от матери к плоду белков, жиров, углеводов, витаминов, электролитов, постоянно содержащихся в крови матери, регулируется механизмами, возникшими в плаценте в процессе фило- и онтогенеза.

Исследования трансплацентарного транспорта лекарств проводилось, главным образом, на средствах, применяемых в акушерстве. Имеются полученные в экспериментах с химическими веществами доказательства, иллюстрирующие быстрый переход от матери к плоду этилового спирта, хлоралгидрата, газообразных анестетиков общего действия, барбитуратов, сульфамидов и антибиотиков. Есть также косвенные доказательства поступления через плаценту морфина, героина и других наркотиков, так как у новорожденных детей от матерей- наркоманок обнаруживаются симптомы абстиненции .

Более 10 000 детей с деформациями конечностей (фокоме- лия) и другими патологическими признаками, рожденных женщинами, принимавшими талидомид во время беременности, являются еще одним печальным доказательством трансплацентарного переноса лекарств.

Перенос лекарственных веществ через плацентарный барьер происходит по всем рассмотренным выше механизмам, из которых наибольшее значение имеет пассивная диффузия. Не- диссоциированные и неионизированные вещества переходят через плаценту быстро, а ионизированные - с трудом. Облегченная диффузия в принципе возможна, но для конкретных препаратов она не была доказана.

Скорость переноса также зависит от размера молекул, так как плацента непроницаема для веществ с молекулярной массой более 1000. Это объясняется тем, что диаметр поры в плаценте не превышает 10 нм и потому через них проникают только низкомолекулярные вещества. Такая преграда особенно важна при недлительном использовании некоторых веществ, например, блокаторов нервно-мышечных синапсов. Однако при длительном использовании многие препараты могут постепенно проникать в организм плода.

Наконец, посредством пиноцитоза могут проникать белки типа гамма-глобулина.

Червертичные аммониевые основания, а также миорелак- санты (декаметонит, сукцинилхолин) проникают через плаценту с трудом, вследствие высокой степени их ионизации и низкой растворимости в липидах.

Из организма плода препараты выводятся посредством обратной диффузии через плаценту и почечной экскреции в амниотическую жидкость.

Поэтому содержание чужеродного вещества в организме плода мало отличается от материнского. Учитывая тот факт, что в организме плода связывание препаратов с белками крови ограниченно, их концентрация на 10-30 % ниже, чем в крови матери. Однако липофильные соединения (тиопентал) накапливаются в печени и жировой ткани плода .

В отличие от других барьерных функций, проницаемость плаценты широко варьирует в процессе беременности, что связано с возрастающими потребностями плода. Существуют данные об увеличении проницаемости к концу беременности. Это связано с изменениями в структуре пограничных мембран, в том числе с исчезновением цитотрофобласта и постепенным истончением синтициотрофобласта ворсин плаценты. Проницаемость плаценты во второй половине беременности увеличивается не ко всем веществам, вводимым в организм матери. Так, проницаемость бромида натрия, тироксина и оксациллина выше не в конце, а в начале беременности. По-видимому, равномерное или ограниченное поступление к плоду ряда химических веществ зависит не только от проницаемости плацентарного барьера, но также от степени развития важнейших систем плода, регулирующих его потребности и процессы гомеостаза.

Зрелая плацента содержит набор ферментов, катализирующих метаболизм лекарственных средств (CYP) и транспортные белки (OCTNl/2, OCN3, ОАТ4, ENTl/2, P-gp). Ферменты могут продуцироваться в процессе беременности, поэтому следует принимать во внимание метаболические процессы, происходящие в плаценте, а также длительность использования препаратов при решении вопроса о возможности воздействия на плод циркулирующего в крови беременной вещества.

Обсуждая роль гисто-гематических барьеров в избирательном распределении лекарственных средств в организме, необходимо отметить, по крайней мере, еще три фактора, влияющих на этот процесс. Во-первых, оно зависит от того, находится ли лекарство в крови в свободной или связанной с белками форме. Для большинства гисто-гематических барьеров связывающаяся форма вещества является препятствием для их поступления в соответствующий орган или ткань. Так, содержание сульфонамидов в спинномозговой жидкости коррелирует только с той частью, которая находится в крови в свободном состоянии. Аналогичная картина отмечена для тиопентала при изучении его транспорта через гемато-офтальмический барьер .

Во-вторых, некоторые содержащиеся в крови и тканях или введенные извне биологически активные вещества (гистамин, кинины, ацетилхолин, гиалуронидаза) в физиологических концентрациях снижают защитные функции гисто-гематических барьеров. Противоположное действие оказывают катехоламины, соли кальция, витамин Р.

В-третьих, при патологических состояниях организма гисто- гематические барьеры нередко перестраиваются, с увеличением или уменьшением их проницаемости. Воспалительный процесс в оболочках глаза приводит к резкому ослаблению гемато-офтальмического барьера. При изучении поступления пенициллина в спинномозговую жидкость кроликов в контроле и опыте (экспериментальный менингит) его содержание было в 10-20 раз больше в последнем случае .

Следовательно, трудно представить себе, что даже близкие по структуре вещества по профилю распределения будут вести себя аналогичным образом. Это объясняется тем, что данный процесс зависит от многочисленных факторов: химической структуры и физико-химических свойств препаратов, их взаимодействия с белками плазмы, метаболизма, тропности к определенным тканям, состояния гисто-гематических барьеров.

Изучение перехода антибиотиков от матери к плоду, определение их содержания в плаценте, органах плода и околоплодной жидкости необходимы для оценки потенциальной токсичности этих препаратов, возможности их лечебного использования во время беременности.

Основной путь - простая диффузия через плаценту. Она осуществляется вследствие разницы концентрации препарата в сыворотке крови матери и плода и определяется теми же факторами, которые регулируют диффузию лекарственных веществ через другие биологические мембраны. К ним относятся физиологические характеристики системы «мать - плацента - плод» и физико-химические свойства препаратов. Среди физиологических факторов имеют значение гемодинамические изменения в организме матери и плода, толщина и степень зрелости плаценты, уровень метаболической активности плацентарной ткани.

Скорость диффузии через плацентарный барьер прямо пропорциональна градиенту концентрации вещества в системе «мать - плод», величине поверхности плаценты и обратно пропорциональна ее толщине. Трансплацентарно лучше диффундируют препараты с низкой молекулярной массой (при ее значении более 1000 ограничивается переход лекарственных веществ), хорошо растворимые в липидах, с низкой степенью ионизации. Большое значение имеет степень связывания препарата белками крови, так как диффундирует только свободная (несвязанная) часть препарата. Поэтому антибиотики, мало связывающиеся белками крови, например, ампициллин (20 % связывания), проходят через плаценту лучше, чем препараты с высокой степенью связывания, например, диклоксациллин (90 % связывания).

На степень диффузии антибиотиков через плаценту оказывает влияние срок беременности. Это обусловлено прогрессивным увеличением числа вновь образуемых ворсин хориона, увеличением поверхности плацентарной мембраны, усилением кровообращения по обе ее стороны, изменением ее толщины. В начале беременности плацентарная мембрана имеет относительно большую толщину, которая по мере развития беременности постепенно уменьшается. В последнем триместре отмечается выраженное уменьшение эпителиального слоя трофобласта.

Существенную роль играет также интенсивность материнского кровотока. Как известно, во время беременности кровоток в матке значительно возрастает. Общая площадь поперечного сечения спиральных артерий увеличивается в 30 раз. Перфузионное давление, обеспечивающее обмен в межворсинчатом пространстве, с увеличением срока беременности возрастает, что способствует лучшему трансплацентарному переходу лекарственных веществ, особенно к концу беременности.

Зависимость степени диффузии через плаценту от срока беременности отмечается для антибиотиков практически всех групп. Антибиотики группы цефалоспоринов (цефазолин, цефотаксим и др.) в значительно больших количествах переходят к плоду в III триместре беременности, чем в I и во II. Исследования, проведенные в эксперименте на белых крысах в ранние и поздние сроки беременности и в разные триместры беременности у женщин, показали, что с увеличением гестационного срока степень перехода цефтазидима (цефалоспоринового антибиотика третьего поколения) к плоду увеличивается. Такие же данные получены для пенициллинов, аминогликозидов, макролидов. Изучение действия антибиотиков на плод, проведенное на эмбрионах, культивируемых in vitro, а также в условиях целостного организма, показали, что они не обладают тератогенным действием. Вместе с тем некоторые антибиотики могут оказывать эмбриотоксическое действие, осуществляющееся прямым и косвенным путем. Так, аминогликозиды повреждают VIII пару черепно-мозговых нервов, что влечет за собой нарушение развития органа слуха: они могут также оказывать нефротоксическое действие. Тетрациклины откладываются в костной ткани, нарушают развитие зубной ткани и рост плода; левомицетин может вызвать

апластическую анемию и так называемый «грей-синдром» (цианоз, желудочно-кишечные расстройства, рвота, нарушение дыхания, гипотермия, острые поражения легких). Косвенным путем антибиотики могут оказывать эмбрио-токсическое действие за счет уменьшения кислородонесущей способности крови матери, индукции гипо- и гипергликемии, уменьшения проницаемости плаценты для витаминов и других питательных веществ, а также в результате нарушений, приводящих к гипотрофии плода и замедлению его развития.

Чувствительность плода к антибактериальным препаратам различна в разные стадии эмбриогенеза. Во время беременности имеются 5 принципиально важных периодов, определяющих чувствительность эмбриона, плода и новорожденного к антибактериальным препаратам: 1-й - до оплодотворения или в период имплантации; 2-й - пост-имплантационный период или период органогенеза, соответствующий первому триместру беременности; 3-й период развития плода, соответствующий второму и третьему триместрам беременности; 4-й период - роды; 5-й - послеродовой период и кормление грудью.

Плод наиболее чувствителен к антибиотикам в постимплантационном периоде, т.е. в I триместре беременности, когда начинается дифференциация эмбриона. Во II и III триместрах риск повреждения меньше, так как на этой стадии развития большинство органов и систем плода уже дифференцировано и менее подвержено повреждающему воздействию лекарственных веществ. Было показано, что эмбрионы предымплантационного периода развития оказались менее чувствительными к действию антибиотиков по сравнению с эмбрионами периода органогенеза и плацентации. Под влиянием тетрациклина и фузидина в этот период отмечалось повышение показателей постимплантационной гибели, возникновение гипотрофии плода, недоразвитие плаценты.

Лекарственные вещества по степени их токсического действия на плод разделены на 5 категорий (категории риска применения лекарств при беременности разработаны Американской администрацией по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами - FDA):
- категория А - нет фетального риска, доказана безопасность для применения во время беременности;
- категория В - фетальный риск не установлен при исследовании на животных или человеке;
- категория С - фетальный риск не установлен в адекватных исследованиях на человеке;
- категория D - существует некоторая возможность фетального риска. Нужно дальнейшее изучение препарата;
- категория Х - доказан фетальный риск. Противопоказано применение во время беременности.

По этой классификации все антибиотики группы пенициллина, цефалоспорины, эритромицин, азитромицин, метронидазол, меропенем, нитрофураны, а также противогрибковые препараты (нистатин, амфотерицин В) относятся к категории В, тобрамицин, амикацин, канамицин, стрептомицин - к категории D. Известно, что аминогликозиды могут оказывать ото- и нефротоксическое действие на плод. При использовании гентамицина и амикацина этот эффект встречается редко (только при длительном применении больших доз препаратов).

Хлорамфеникол относится к категории С, так же как триметаприм, ванкомицин и фторхинолоны. Из антимикотических препаратов к этой же категории принадлежит гризеофульвин. Тетрациклин относится к категории D.

Для рационального использования антибактериальных препаратов во время беременности с учетом побочного действия на мать, плод и новорожденного антибиотики разделены на 3 группы. Группа I включает антибиотики, применение которых во время беременности противопоказано. В нее входят хлорамфеникол, тетрациклин, триметаприм, т.е. вещества, оказывающие эмбриотоксическое действие. В эту же группу включены фторхинолоны, у которых в эксперименте обнаружено действие на хрящевую ткань суставов. Однако действие их на плод человека мало изучено. К группе II относятся антибиотики, которые во время беременности следует применять с осторожностью: аминогликозиды, сульфаниламиды (могущие вызвать желтуху), нитрофураны (способные вызвать гемолиз), а также ряд антибактериальных препаратов, действие которых на плод недостаточно изучено. Препараты этой группы назначают беременным только по строгим показаниям при тяжелых заболеваниях, возбудители которых устойчивы к другим антибиотикам, или в случаях, когда проводимое лечение неэффективно. В группу III входят препараты, не оказывающие эмбриотоксического действия, - пенициллины, цефалоспорины, эритромицин (основание). Эти антибиотики можно считать препаратами выбора при лечении инфекционной патологии у беременных.

Ниже приведены данные относительно перехода через плаценту и действия на плод антибиотиков, наиболее широко используемых в акушерской практике.

Пенициллины

Степень перехода через плаценту от матери к плоду препаратов этой группы определяется уровнем связывания белками крови. Бензилпенициллин, ампициллин, метициллин мало связываются белками крови; они обнаруживаются в крови и тканях плода в более высокой концентрации, чем оксациллин и диклоксациллин, обладающие высокой степенью связывания.

При переходе бензилпенициллина через плаценту его концентрация составляет от 10 до 50 % от уровня в материнской крови. Из крови плода препарат достаточно быстро проникает в его органы и ткани. Терапевтическая концентрация антибиотика обнаруживается в печени, легких и почках плода. В конце беременности степень перехода бензилпенициллина через плаценту повышается.

Максимальное содержание ампициллина в сыворотке крови плода определяется через 2 ч после внутримышечного введения и составляет 20 % концентрации в крови матери. Его количество в околоплодных водах нарастает медленнее, чем в крови матери и плода, но удерживается более длительный срок в терапевтически активной концентрации. Препараты группы пенициллина не обладают тератогенным и эмбриотоксическим действием. Возможно аллергическое воздействие на плод.

В настоящее время представляет интерес переход через плаценту так называемых защищенных пенициллинов - комбинации пенициллинов с клавулановой кислотой и сульбактамом, наиболее часто применяющихся для лечения воспалительных процессов. Действие этих комбинаций на плод изучено еще недостаточно. Известно, что ампициллин/сульбактам быстро проникает через плаценту в невысоких концентрациях. При применении этого антибиотика отмечено снижение уровня эстриола в плазме крови и выделение его с мочой. Определение эстриола в моче используется в качестве теста и при оценке состояния фетоплацентарной системы. Снижение его уровня может являться признаком развития ди-стресс-синдрома.

Амоксициллин/клавулановая кислота, также как сам амоксициллин, хорошо проникает через плаценту и создает в тканях плода высокие концентрации. Данные о повреждающих действиях этого антибиотика и его комбинации с клавулановой кислотой отсутствуют. Однако в связи с недостаточной изученностью этого вопроса, отсутствием контролируемых исследований применение защищенных пенициллинов в I триместре беременности не рекомендуется, во II и III триместрах применять их следует с осторожностью.

Пиперациллин также легко проходит через плаценту: через 30 мин после введения антибиотика матери он определяется в тканях плода в терапевтически активной концентрации. Антибиотик проходит и в амнио-тическую жидкость, где его уровень достигает минимально подавляющей концентрации. Карбапенемы (имипенем, меропенем) обладают способностью накапливаться в амниотической жидкости, и их концентрация в ней выше таковой в сыворотке крови матери на 47 %. Эту особенность следует учитывать при повторном введении антибиотиков.

Цефалоспорины

Антибиотики этой группы также хорошо переходят через плацентарный барьер. Степень трансплацентарного перехода цефалоспоринов в значительной мере определяется сроком беременности: в первые месяцы она невысока и возрастает к концу беременности. Эта закономерность относится к цефалоспоринам разных поколений. Так, сравнение кинетики цефрадина в I и III триместрах беременности после внутривенной инфузии 2 г препарата показало, что содержание антибиотика в тканях плода, пуповинной крови, плодных оболочках и в околоплодных водах существенно выше в поздние сроки. Степень трансплацентарного перехода цефтазидима у женщин в III триместре возрастает почти в 3 раза. Аналогичные закономерности отмечены и в отношении других цефалоспоринов разных поколений.

При введении беременным женщинам терапевтических доз цефалоспоринов в крови плода, в околоплодных водах создается концентрация препаратов, которая выше минимально подавляющей для возбудителей внутриутробной инфекции. Экспериментальные и клинические данные свидетельствуют об отсутствии тератогенных и эмбриотоксических свойств у цефалоспоринов первого и второго, а также у некоторых препаратов третьего поколения.

Аминогликозиды

Переход аминогликозидов через плаценту и их действие на плод изучены недостаточно в связи с ограниченным применением этих препаратов при беременности из-за возможного токсического действия. Немногочисленные исследования свидетельствуют о хорошем проникновении антибиотиков этой группы через плацентарный барьер; после их введения беременной женщине концентрация в пуповинной крови достигает 30–50 % от уровня в крови матери. В плаценте аминогликозиды также накапливаются в значительном количестве, приближающемся к уровню в пуповинной крови. Гентамицин проникает через плаценту в средних концентрациях. В амнио-тической жидкости он появляется позже, чем в пуповинной крови, однако и в крови плода, и в околоплодных водах уровень антибиотика при введении матери терапевтических доз превышает его минимальную подавляющую концентрацию для ряда возбудителей инфекций. Его применение во время беременности не рекомендуется из-за риска ототоксичности. Нетилмицин отличается от других антибиотиков группы аминогликозидов большей степенью клинической безопасности, более высоким терапевтическим индексом. Он проникает через плаценту в высоких концентрациях и создает терапевтически активные концентрации в пуповинной крови и амниотической жидкости. Однако его безопасность при беременности изучена недостаточно, поэтому рекомендуется его применение с осторожностью только в случае крайней необходимости, так же как и других аминогликозидов.

Из других антибиотиков группы аминогликозидов относительно хорошо изучен трансплацентарный переход канамицина; концентрация антибиотика в крови плода после его внутримышечного введения составляет 50–70 % от уровня в крови матери. Содержание канамицина в органах плода несколько ниже - 30–50 %, в околоплодную жидкость он проникает в ограниченных количествах.

Существенное влияние на переход аминогликозидов через плаценту оказывает срок беременности. Отмечено уменьшение проницаемости плаценты для гентамицина в поздние сроки беременности. Возможно, это связано с более низкой концентрацией антибиотика в крови матери именно в этот период. Переход других аминогликозидов по мере увеличения срока беременности возрастает. Исследования, проведенные на животных, а также данные, полученные в клинике, свидетельствуют об отсутствии тератогенного влияния антибиотиков этой группы.

Введение стрептомицина и дигидрострептомицина беременным женщинам может вызвать у новорожденных детей ототоксический эффект. Другие аминогликозиды редко обусловливают поражение слухового нерва. Тем не менее эти препараты во время беременности применять не следует. Исключение составляют тяжело протекающие инфекционные процессы при отсутствии альтернативного метода лечения; в подобной ситуации их назначают короткими курсами или однократно суточную дозу.

Хлорамфеникол

Быстро переходит через плацентарный барьер, концентрация антибиотика в крови плода достигает 30–70 % от уровня в крови матери. Хлорамфеникол запрещено применять во время беременности из-за его способности вызывать тяжелые осложнения у матери и токсические поражения у плода. У новорожденных, родившихся у женщин, леченных во время беременности этим препаратом, может развиться так называемый «грей-синдром». Синдром обусловлен неспособностью печени и почек новорожденного к метаболизму и выведению антибиотика. Летальность при нем достигает 40 %.

Тетрациклины

Тетрациклины свободно переходят через плацентарный барьер, их концентрация в крови плода колеблется в пределах 25–75 % от уровня в крови матери. Концентрация антибиотика в амниотической жидкости не превышает 20–30 % от уровня в крови плода. Препараты группы тетрациклина оказывают выраженное эмбриотоксическое действие, проявляющееся в нарушении развития скелета плода и зубной ткани. Механизм действия тетрациклина на плод связан с его интерференцией с синтезом протеинов, взаимодействием с кальцием и другими катионами, принимающими участие в процессе минерализации костей скелета. Возможной точкой приложения влияния тетрациклина являются митохондрии клеток, участ-вующих в этих процессах. Действие тетрациклина на рост скелета начинает проявляться во II триместре беременности, когда возникают центры окостенения. В связи с выраженной эмбриотоксичностью тетрациклины во время беременности применять не рекомендуется.

Макролиды

Антибиотики этой группы проходят через плацентарный барьер, но уровень их в фетальной крови невысок, так же как в амниотической жидкости. Неблагоприятного действия на мать и плод макролиды не оказывают. Препараты рекомендуется применять во время беременности (при аллергии к пенициллинам и цефалоспоринам) для лечения гнойно-воспалительных процессов.

Что касается эритромицина, то данные об увеличении частоты врожденных аномалий развития плода после его приема отсутствуют. Антибиотик проникает через плаценту в низких концентрациях. Во время беременности противопоказано применение эритромицина-эстолата.

Для лечения хламидийной инфекции широко используется азитромицин. Длительное время его не рекомендовали применять во время беременности из-за отсутствия данных о влиянии антибиотика на плод. В последнее время появились исследования, свидетельствующие об отсутствии неблагоприятного действия. Получены также данные о возможности применения его для лечения хламидийной инфекции у беременных.

Действие других макролидов на плод (кларитромицина, спирамицина, рокситромицина, джозамицина) практически не изучено, вследствие чего их применение во время беременности не рекомендуется.

Из гликопептидов ванкомицин проникает через плаценту в сравнительно высоких концентрациях. Имеются сообщения о нарушении слуха у новорожденных при лечении матери ванкомицином. В I триместре беременности применение этого антибиотика запрещено, во II и III триместрах применять его следует с осторожностью (по жизненным показаниям).

Метронидазол. Препарат быстро проходит через плаценту и создает в крови плода концентрации, приближающиеся к уровню в крови матери. В амниотической жидкости его содержание также сравнительно высокое (50–75 % от уровня в крови плода). Сообщения о неблагоприятном влиянии метронидазола на плод отсутствуют, однако в связи с имеющимися данными о канцерогенном действии на грызунов и мутагенном - на бактерии, акушеры воздерживаются применять препарат внутрь и парентерально во время беременности (особенно в I триместре).

Клиндамицин и линкомицин хорошо проникают через плаценту к плоду при введении их женщинам как в первую половину беременности, так и в конце ее. При этом в органах плода - печени, почках, легких создается концентрация препарата более высокая, чем в фетальной крови. Однако информация о действии препаратов на плод недостаточная, вследствие чего во время беременности их используют с осторожностью.

Сульфаниламиды также легко проникают через плаценту, проходят в кровь и ткани плода, в амниотическую жидкость. Прямого токсического действия препаратов этой группы на плод не установлено. Однако сульфаниламиды конкурируют с билирубином за место связи с белками, вследствие чего уровень свободного билирубина в сыворотке крови новорожденного может повышаться, в связи с чем увеличивается риск развития желтухи.

Фторхинолоны проникают через плаценту в высоких концентрациях. Не обладают ни тератогенным, ни эмбриотоксическим действием. Не обнаружено также их мутагенного действия. Имеются экспериментальные данные об отрицательном влиянии фторхинолонов на рост и развитие хрящевой ткани у неполовозрелых животных. Подобного действия на хрящевую ткань у людей не отмечено, тем не менее вследствие недостаточного изучения влияния фторхинолонов на плод применение этих препаратов во время беременности и кормления грудью не рекомендуется.

Плацентарный барьер

Плацентарный барьер разделяет кровообращение матери и плода. Возможность проникновения через этот барьер зависит от физико-химических свойств лекарственных средств, их концентрации в крови, морфофункционального состояния плаценты в разные сроки беременности, плацентарного кровотока. К плоду поступают не связанные с белками, растворимые в липидах лекарственные средства с молекулярной массой менее 1 кДа. Для четвертичных азотистых соединений и высокомолекулярных веществ (кровезаменителей, гепарина натрия, инсулина) плацентарный барьер непроницаем. Типы транспорта через плаценту: простая диффузия, активный транспорт и пиноцитоз.

Проницаемость плацентарного барьера значительно повышается с 32-35 нед беременности. В этот срок плацента истончается (с 25 до 2 мкм), увеличивается количество ворсин хориона, расширяются спиральные артерии, в межворсинчатом пространстве растет перфузионное давление.

Особенности кровообращения плода увеличивают опасность повреждающего действия лекарственных средств. После прохождения через плаценту лекарства попадают в пупочную вену, затем 60-80% крови направляется в печень через воротную вену, а остальные 20-40% пуповинного кровотока шунтируются непосредственно в нижнюю полую вену и системный кровоток без детоксикации в печени. Защиту плода от токсического действия лекарственных средств осуществляют изофермент цитохрома Р-450 1А1 и гликопротеин Р. Гликопротеин Р находится в слое синцитиотрофобластов плаценты и переносит лекарственные средства из кровотока плода в кровоток матери.

Помимо прямого воздействия на плод, лекарственные средства могут суживать артерии плаценты и нарушать доставку кислорода и питательных веществ к плоду, ухудшать кровоснабжение плода вследствие сильного сокращения мускулатуры матки и пережатия кровеносных сосудов, расположенных между мышечными слоями.

В связи с опасностью эмбриолетального, эмбриотоксического, тератогенного и фетотоксического эффектов многие лекарственные средства противопоказаны при беременности. Однако большое количество женщин, не зная о незапланированной беременности, непреднамеренно принимают лекарственные средства, 90% беременных вынуждены продолжать прием лекарственных средств по поводу хронических заболеваний или для лечения осложнений беременности.

Известно, что частота врожденных уродств в популяции равна 2-3%, при этом 60% аномалий вызваны неизвестными причинами, 25% - генетическими факторами, 5% - дефектами хромосом, 10% - факторами окружающей среды (соматическим заболеванием или инфекцией матери, инфекцией плода, химическим воздействием, радиацией, приемом лекарственных средств). При этом нарушения, например, психомоторной сферы могут проявляться в школьном возрасте, когда их трудно связать с нежелательным действием лекарственного средства, принятого матерью во время беременности.

Категория В - лекарственные средства, не проявившие эмбрио-токсических и тератогенных свойств у экспериментальных животных либо вызывающие повреждающий эффект в эксперименте, но он не регистрируется у детей, матери которых принимали данное лекарственное средство в I триместре беременности.

Категория С - лекарственные средства с эмбриотоксическим и тератогенным действием у экспериментальных животных, но не изученные в клинической практике у беременных, либо лекарственные средства с неисследованным повреждающим действием на эмбрион и плод в эксперименте и клинической практике (ожидаемый терапевтический эффект может оправдать назначение, несмотря на риск для плода).

Категория D - лекарственные средства, создающие риск для эмбриона и плода, но их назначение возможно, если польза от лечения для матери выше потенциального риска для плода (при беременности их назначают в редких, наиболее опасных для матери ситуациях).

С точки зрения потенциальной опасности лекарственного воздействия на эмбрион и плод выделяют 5 критических периодов:

Предшествующий зачатию;

С момента зачатия до 11-го дня;

С 11-го дня до 3-й нед;

С 4-й по 9-ю нед;

С 9-й нед до родов.

В период, предшествующий зачатию, особенно опасно принимать кумулирующие лекарственные средства, так как они продолжают циркулировать в организме матери в период органогенеза у плода. Например, описаны врожденные уродства у детей, матери которых до зачатия завершили лечение ретиноидами.

Второй период, наступающий сразу после зачатия и продолжающийся примерно до 11-го дня беременности, характеризуется ответом эмбриона на неблагоприятные воздействия по принципу «все или ничего»: он или погибает, или выживает без повреждений.

После 11-го дня, когда начинается органогенез, опасность в плане эмбриотоксического и тератогенного действия представляют практически все лекарственные средства. Наиболее уязвимые органы - головной мозг, сердце, небная пластинка и внутреннее ухо. Для возникновения врожденного уродства необходимо, чтобы лекарственное средство с соответствующей тропностью было введено именно в период формирования данного органа. Известно, что соли лития вызывают пороки сердца только при приеме в период формирования сердечной трубки. При введении в более ранние или поздние сроки они не тератогенны. Ухо и почки закладываются у эмбриона одновременно. В связи с этим при дефектах слуха необходимо исследовать функции почек

Между 4-й и 9-й нед лекарственные средства обычно не вызывают серьезных врожденных дефектов, но могут нарушать рост и функционирование нормально сформированных органов и тканей. После 9-й нед структурные дефекты, как правило, не возникают. Возможны нарушения метаболических процессов и постнатальных функций, включая поведенческие расстройства. Примеры эмбриотоксического и тератогенного действия лекарственных средств приведены в табл. 2-1.

Таблица 2-1. Лекарственные средства, нарушающие рост и развитие плода

Лекарственные средства	Возможное нежелательное действие на плод
β-Адреноблокаторы	При применении на протяжении всей беременности - замедление роста, гипогликемия и брадикардия
Бензодиазепины, барбитураты, опиоидные анальгетики	Лекарственная зависимость
Пропофол	Неонатальная депрессия
Противоэпилептические средства	Высокий риск дефектов нервной трубки и кровотечений вследствие гипофибриногенемии; фенитоин и карбамазепин задерживают рост, вызывают краниофациальные дефекты; вальпроевая кислота в дозах >1 г/сут оказывает гепатотоксическое действие
Препараты лития	Опасность кардиоваскулярной аномалии Эбштейна (деформации трехстворчатого клапана)
Нестероидные противовоспалительные средства	Сужение и закрытие артериального протока начиная с II триместра гестации, хромосомные аберрации и кровотечение у плода
Бозентан	Краниофациальная мальформация
Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и блокаторы АТ 1 -рецепторов ангиотензина II	Олигогидроамниоз, тубулярная нефропатия, гипоплазия легких и почек, контрактура конечностей, недоразвитие затылочной кости с экзэнцефалией, в раннем постнатальном периоде - длительная анурия и анемия
Варфарин	Кровоизлияние в головной мозг, выступающая форма лба, седловидный нос, кальцификация эпифизов, недоразвитие хрящей трахеи и бронхов
Антитиреоидные средства в больших дозах	Фетальный или неонатальный зоб, гипотиреоз
Глюкокортикоиды	Гипотрофия, расщелины нёба, дефекты развития нервной системы
Препараты андрогенов, анаболические стероиды	Маскулинизация женского плода

Окончание табл. 2-1